王应课题组发现一个潜在的肝纤维化治疗新靶点

2019年12月6日,Journal of Hepatology杂志在线发表题为“PSMP/MSMP promotes hepatic fibrosis through CCR2 and represents a novel therapeutic target” (https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.09.033)的研究论文,揭示了一个损伤诱导肝纤维化的新机制,为肝纤维化治疗提供了新的潜在治疗靶点,PSMP中和抗体一种治疗肝纤维化的潜在药物。这一工作由北京大学基础医学院免疫学系王应教授、北京大学工学院生物医学工程系的席建忠教授和首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心的尤红教授作为共同通讯作者合作完成。北京大学基础医学院免疫学系的博士生佘少平和首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心的吴晓宁副主任医师为共同第一作者。

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人类基因组测序完成后,仍有许多基因功能一无所知。在马大龙教授建立的人类功能基因组学研究策略和王平章副教授数据分析的基础上,王应教授课题组通过建立细胞趋化筛选平台,发现了多个尚无功能报道的具有趋化活性的细胞因子,目前已成功注释了其中PSMP-CCR2、FAM3D-FPR1FPR2、FAM19A5-S1PR2、FAM19A1-GPR1四种新细胞因子及其相互作用受体。PSMP作为其中之一,经受体筛选鉴定,证明PSMP的趋化功能受体为CCR2Pei X, et al. The Journal of Immunology, 2014;192(4):1878-86.)。

肝纤维化是慢性肝病发展的重要阶段,最终可发展为肝硬化和肝癌等终末期肝病。肝纤维化/肝硬化发生发展机制尚未完全清楚,其治疗尚缺少FDA批准上市的有效肝纤维化药物。在生理状态下,PSMP在人体正常组织广泛低表达。在本研究中,首次发现PSMP在多种病因导致的肝纤维化/肝硬化患者肝组织显著高表达(图1)。

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1 PSMP在人多种病因导致的肝纤维化/肝硬化组织的表达

  与CCR2基因敲除小鼠相似,PSMP基因敲除小鼠肝纤维化明显减轻(图2)。

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2 三种小鼠肝纤维化模型中PSMP基因敲除后的影响

课题组原创构建的PSMP中和抗体3D5治疗性给药能明显抑制小鼠肝纤维化(图3)。PSMP促进肝纤维化机制涉及CCR2依赖的PSMP对炎症浸润巨噬细胞和肝星形细胞的直接作用。

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3 PSMP中和抗体3D5小鼠体内效应

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