张宏权团队发现抑制Hippo信号通路的新机制

  2019年 12月 10日,来自北京大学基础医学院的张宏权教授团队在Cell Reports杂志上在线发表题为Kindlin-2 inhibits Hippo signaling pathway via promoting degradation of MOB1的长篇研究论文。该研究发现整合素相互作用蛋白Kindlin-2能够通过促进MOB1的降解抑制Hippo信号通路,进而延缓肾纤维化的疾病进程。

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  Hippo信号通路核心分子组成包括MST1/2、Salvador、LATS1/2、MOB1A/B以及YAP或TAZ。YAP作为转录共激活因子能否入核或入核的量决定了其与转录因子TEAD1-4结合并调控靶基因(如CyR61、CTGF)的转录效率。对于YAP入核后的下游信号,已有大量的研究报道,但是对YAP入核前如何受各种信号通路的调控,尤其是对Hippo信号通路的上游核心激酶LATS1的调控知之甚少。张宏权教授团队研究发现了整合素互作用蛋白Kindlin-2调控LATS1的激酶活性。该团队长期从事跨膜受体整合素信号及其相互作用蛋白的研究,其前期研究结果发现Kindlin-2与Wnt、TGF-b及EGFR等信号通路中的关键分子存在着相互作用,进而在癌症、发育及纤维化的发生发展中起到重要作用。

  该团队发现Kindlin-2与Hippo信号通路的组成分子MOB1存在蛋白质之间的相互作用,并且抑制Hippo信号通路核心激酶LATS1的激活,促进Hippo信号通路的效应分子YAP的细胞核定位进而促进YAP下游靶基因CyR61和CTGF的转录。进而研究组发现Kindlin-2在肾小管上皮细胞中能够显著下调MOB1蛋白的表达量,并揭示Kindlin-2对MOB1蛋白降解的机制是通过与MOB1及其E3泛素连接酶praja2形成三分子复合物实现的。

  Wnt,TGF-b和Hippo信号通路及Kindlin-2表达水平的改变共同参与肾纤维化这个复杂的、不可逆的病理过程。本研究发现在小鼠体内敲低Kindlin-2基因的表达可以有效激活Hippo信号通路,明显降低肾纤维化标记物α-SMA和Fibronectin的蛋白表达,从而延缓肾纤维化的疾病进程。这些证据提示Kindlin-2可以作为肾纤维化治疗的靶点。为此,研究组使用特异性靶向Kindlin-2的长效siRNA对UUO野生型C57小鼠进行治疗实验,实验结果表明特异性敲低Kindlin-2能够有效缓解UUO诱导的肾纤维化,有一定的治疗意义。

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  实验最后,研究者在临床肾纤维化病人的组织中进一步证实了Kindlin-2与MOB1蛋白水平及与磷酸化YAP的负向相关关系。本项研究揭示了Kindlin-2抑制Hippo信号通路的新分子机制,并为临床肾纤维化的演进机制与临床治疗开辟了新的思路。

  北京大学基础医学院博士后宋佳桂为本文的第一作者,张宏权教授和战军副教授为共同通讯作者。

张宏权教授团队近年来一直围绕整合素相互作用蛋白Kindlin-2进行了系列的研究工作,于Journal of Cell Bilolgy,Journal of The American Society of Nephrology,EMBO Reports等期刊发表近30余篇论文。本项研究代表了该方向的最新进展。


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(基础医学院)